美国西北大学、华盛顿大学和圣路易斯华盛顿大学的研究人员开发的一种新型蛋白质抗病毒鼻喷雾剂正在进入治疗COVID-19的第一阶段人体临床试验。
这种新的蛋白质疗法经过实验室的计算和改进，通过干扰病毒进入细胞的能力来阻止感染。与获得美国食品和药物管理局(FDA)紧急使用授权的抗体治疗相比，这种顶级蛋白质以类似或更强的效力中和了病毒。值得注意的是，顶部的蛋白质还中和了所有测试的SARS-CoV-2变体，这是许多临床抗体未能做到的。
当研究人员将这种治疗方法作为鼻腔喷雾剂给老鼠使用时，他们发现这些最好的抗病毒蛋白质可以减轻感染症状，甚至直接防止感染。
这项研究结果发表在昨天(4月12日)的《科学转化医学》杂志上。
这项工作由西北大学的迈克尔·朱厄特领导;华盛顿大学医学院的David Baker和David Veesler;以及华盛顿大学的迈克尔·s·戴蒙德。
一开始，该团队首先使用超级计算机设计了可以粘附在新型冠状病毒表面脆弱部位的蛋白质，目标是刺突蛋白。这项研究最初于2020年发表在《科学》杂志上。
在新的研究中，研究小组对这种被称为“迷你结合剂”的蛋白质进行了重组，使其更加有效。这种微型结合剂不是只针对病毒感染机制的一个位点，而是同时结合三个位点，从而降低药物分离的可能性。
朱伊特说:“SARS-CoV-2的刺突蛋白有三个结合域，普通抗体疗法可能只能阻断其中一个。”“我们的迷你活页夹就像一个三脚架一样位于尖刺蛋白的顶部，并阻止这三个蛋白。刺突蛋白和我们的抗病毒药物之间的相互作用是生物学中已知的最紧密的相互作用之一。当我们把刺突蛋白和我们的抗病毒疗法放在试管中一个星期后，它们保持联系，从未分开。”
朱厄特是西北大学麦考密克工程学院的化学和生物工程教授，也是西北大学合成生物学中心的主任。朱厄特实验室的研究生研究员安德鲁·c·亨特(Andrew C. Hunt)是这篇论文的第一作者之一。
随着SARS-CoV-2病毒发生变异，一些治疗方法在对抗这种不断进化的病毒方面变得不那么有效。就在上个月，FDA暂停了一些单克隆抗体治疗，例如，因为它们对BA.2 omicron亚型的治疗失败。
SARS-CoV-2的刺突蛋白有三个结合域，普通抗体疗法可能只能阻断其中一个。我们的迷你活页夹就像一个三脚架一样位于尖刺蛋白的顶部，并阻止这三个蛋白。”
合成生物学家
与这些未能使omicron失效的抗体治疗不同，新的迷你结合剂对所关注的omicron变体保持了效力。通过阻断病毒的刺突蛋白，这种新型抗病毒药物阻止它与人类血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体结合，而ACE2是感染人体的入口。由于新型冠状病毒及其突变体在不与ACE2受体结合的情况下无法感染人体，因此这种抗病毒药物也应该能对抗未来的变异。
朱厄特说:“为了进入身体，刺突蛋白和ACE2受体会在握手时参与进来。”“我们的抗病毒药物可以阻止这种握手，而且还能抵抗病毒逃逸。”
目前的抗体疗法除了失去效力之外，还存在几个问题:开发难度大、价格昂贵、需要专业医护人员进行管理。它们还需要复杂的供应链和极端的制冷，而这在资源匮乏的环境中往往是无法获得的。
新的抗病毒药物解决了所有这些问题。与单克隆抗体不同，单克隆抗体是通过克隆和培养活的哺乳动物细胞来制造的，这种新型抗病毒药物是在大肠杆菌等微生物中大规模生产的，这使得生产成本更低。这种新疗法不仅可以在高温下稳定使用，从而进一步简化生产流程，降低临床开发的产品成本，而且有望作为一次性鼻喷雾剂自行使用，无需医护人员。
研究人员设想它可以在药店买到，并作为一种治疗感染的预防措施。
这项名为“多价设计蛋白中和SARS-CoV-2变体，并对小鼠的感染提供保护”的研究得到了蛋白质设计研究所的大胆项目的支持;比尔和梅琳达·盖茨基金会(OPP1156262, inv004949);Burroughs Wellcome基金;卡米尔·德雷福斯教师学者项目;大卫和露西尔·帕卡德基金会;海伦·海·惠特尼基金会;开放慈善项目;皮尤生物医学学者奖;施密特期货;吴仔翻译研究员基金;霍华德·休斯医学研究所，包括达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会的奖学金;国防部(NDSEG-36373, W81XWH-21-1-0006, W81XWH-21-1-0007, W81XWH-20-1-0270-2019, AI145296，和AI143265);国防高级研究计划局(HR0011835403合同FA8750-17-C-0219);国防威胁降低局(HDTRA1-15-10052, HDTRA1-20-10004);欧洲委员会(MSCA CC-LEGO 792305);美国国立卫生研究院(1P01GM081619, R01GM097372, R01GM083867, T32GM007270, S10OD032290);国立过敏与传染病研究所(DP1AI158186, HHSN272201700059C, R37 AI1059371, R01 AI145486);国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(R01DK117914, R01DK130386, U01DK127553, F31DK130550);国家普通医学研究所(R01GM120553);NHLBI祖细胞生物学联盟(U01HL099997, UO1HL099993);国家转化科学推进中心(UG3TR002158);联合世界抗病毒药物研究网络;快速的补助金;T90培训资助;并获得了卫生与公众服务部的联邦资金(HHSN272201700059C)。
